મચ્છરજન્ય રોગો એક ગંભીર વૈશ્વિક જાહેર આરોગ્ય સમસ્યા છે. પરંપરાગત જંતુનાશકો સામે ક્યુલેક્સ પીપિયન્સ પેલેન્સ જેવા રોગ વાહકોનો વધતો પ્રતિકાર આ સમસ્યાને વધુ તીવ્ર બનાવે છે. આ અભ્યાસમાં, નવલકથા થિયોફીન-આઇસોક્વિનોલિનોન હાઇબ્રિડની શ્રેણી ડિઝાઇન, સંશ્લેષણ અને સંભવિત લાર્વિસાઇડ્સ તરીકે મૂલ્યાંકન કરવામાં આવી હતી. સંશ્લેષિત સંયોજનોમાં, ડેરિવેટિવ્ઝ 5f, 6, અને 7 એ અનુક્રમે 0.3, 0.1 અને 1.85 μg/mL ના LC₅₀ મૂલ્યો સાથે ક્યુલેક્સ પીપિયન્સ પેલેન્સ લાર્વા સામે નોંધપાત્ર લાર્વિસાઇડલ પ્રવૃત્તિ દર્શાવી. નોંધનીય છે કે, બધા બાર થિયોફીન-આઇસોક્વિનોલિનોન ડેરિવેટિવ્ઝે સંદર્ભ ઓર્ગેનોફોસ્ફેટ જંતુનાશક ક્લોરપાયરિફોસ (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) કરતાં નોંધપાત્ર રીતે વધુ ઝેરીતા દર્શાવી હતી, જે આ સંયોજનોની શ્રેષ્ઠ ઝેરીતાની પુષ્ટિ કરે છે. રસપ્રદ વાત એ છે કે, કૃત્રિમ મધ્યવર્તી 1a (થિયોફીન સેમિએસ્ટર) એ સૌથી વધુ શક્તિ (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) દર્શાવી હતી, અને હજુ સુધી સંપૂર્ણપણે ઑપ્ટિમાઇઝ કરવામાં આવી નથી, તેમ છતાં તેની શક્તિ હજુ પણ તમામ અંતિમ ડેરિવેટિવ્ઝ કરતા વધી ગઈ છે. યાંત્રિક જૈવિક અભ્યાસોએ મજબૂત ન્યુરોટોક્સિસિટી લક્ષણો જાહેર કર્યા, જે ક્ષતિગ્રસ્ત કોલિનર્જિક કાર્ય સૂચવે છે. મોલેક્યુલર ડોકીંગ અને મોલેક્યુલર ડાયનેમિક્સ સિમ્યુલેશન્સે આ અવલોકનની પુષ્ટિ કરી, એસિટિલકોલિનેસ્ટેરેઝ (AChE) અને નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર (nAChR) સાથે મજબૂત ચોક્કસ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ જાહેર કરી, જે સંભવિત દ્વિ-ક્રિયા પદ્ધતિ સૂચવે છે. ઘનતા કાર્યાત્મક સિદ્ધાંત (DFT) ગણતરીઓએ સક્રિય સંયોજનોના અનુકૂળ ઇલેક્ટ્રોનિક ગુણધર્મો અને પ્રતિક્રિયાશીલતાની વધુ પુષ્ટિ કરી. સંયોજનોની આ શ્રેણીની માળખાકીય વિવિધતા અને સતત ઉચ્ચ શક્તિ ક્રોસ-રેઝિસ્ટન્સનું જોખમ ઘટાડી શકે છે અને સંયોજન પરિભ્રમણ અથવા સંયોજન દ્વારા પ્રતિકાર વ્યવસ્થાપન વ્યૂહરચનાને સરળ બનાવી શકે છે. એકંદરે, આ પરિણામો સૂચવે છે કે થિયોફીન-આઇસોક્વિનોલિનોન હાઇબ્રિડ જંતુ વેક્ટરના ન્યુરોફિઝીયોલોજીકલ માર્ગોને લક્ષ્ય બનાવતી આગામી પેઢીના લાર્વિસાઇડ્સના વિકાસ માટે એક આશાસ્પદ વિકલ્પ છે.
મચ્છર ચેપી રોગોના સૌથી અસરકારક વાહકોમાંના એક છે, જે ખતરનાક રોગકારક જીવાણુઓની વિશાળ શ્રેણી ફેલાવે છે અને વૈશ્વિક જાહેર આરોગ્ય માટે નોંધપાત્ર ખતરો ઉભો કરે છે. ક્યુલેક્સ પીપિયન્સ, એડીસ એજીપ્તી અને એનોફિલ્સ ગેમ્બિયા જેવી પ્રજાતિઓ ખાસ કરીને વાયરસ, બેક્ટેરિયા અને પરોપજીવીઓના પ્રસાર માટે જાણીતી છે, જેના કારણે વાર્ષિક લાખો ચેપ અને અસંખ્ય મૃત્યુ થાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, ક્યુલેક્સ પીપિયન્સ વેસ્ટ નાઇલ વાયરસ અને સેન્ટ લુઇસ એન્સેફાલીટીસ વાયરસ જેવા આર્બોવાયરસ, તેમજ એવિયન મેલેરિયા જેવા પરોપજીવી રોગોનો મુખ્ય વાહક છે. તાજેતરના સંશોધનોએ એ પણ દર્શાવ્યું છે કે ક્યુલેક્સ પીપિયન્સ બેસિલસ સેરિયસ અને સ્ટેફાયલોકોકસ વોરવિકી જેવા હાનિકારક બેક્ટેરિયાના વાહક અને પ્રસારણમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે, જે ખોરાકને દૂષિત કરે છે અને જાહેર આરોગ્ય સમસ્યાઓમાં વધારો કરે છે. નિયંત્રણ પદ્ધતિઓ માટે મચ્છરોની ઉચ્ચ અનુકૂલનક્ષમતા, ટકી રહેવાની ક્ષમતા અને પ્રતિકાર તેમને નિયંત્રિત કરવાનું મુશ્કેલ બનાવે છે અને સતત ખતરો ઉભો કરે છે.
મચ્છર નિયંત્રણમાં, ખાસ કરીને મચ્છરજન્ય રોગોના પ્રકોપ દરમિયાન, રાસાયણિક જંતુનાશકો એક મુખ્ય સાધન છે. મચ્છરોની વસ્તી અને રોગના પ્રસારને ઘટાડવા માટે પાયરેથ્રોઇડ્સ, ઓર્ગેનોફોસ્ફેટ્સ અને કાર્બામેટ્સ સહિત વિવિધ પ્રકારના જંતુનાશકોનો વ્યાપકપણે ઉપયોગ થાય છે. જો કે, આ રસાયણોના વ્યાપક અને લાંબા ગાળાના ઉપયોગથી ગંભીર પર્યાવરણીય અને જાહેર આરોગ્ય ચિંતાઓ ઉભી થઈ છે, જેમાં ઇકોસિસ્ટમમાં વિક્ષેપ, બિન-લક્ષ્ય પ્રજાતિઓ પર હાનિકારક અસરો અને મચ્છરોની વસ્તીમાં જંતુનાશક પ્રતિકારનો ઝડપી વિકાસનો સમાવેશ થાય છે.૧૧,૧૨,૧૩,૧૪આ પ્રતિકાર ઘણા પરંપરાગત જંતુનાશકોની અસરકારકતાને નોંધપાત્ર રીતે ઘટાડે છે, જે આ વિકસતા જોખમોનો અસરકારક રીતે સામનો કરવા માટે નવી કાર્યવાહી પદ્ધતિઓ સાથે નવીન રાસાયણિક ઉકેલોની તાત્કાલિક જરૂરિયાત પર ભાર મૂકે છે.૧૧,૧૨,૧૩,૧૪આ ગંભીર પડકારોનો સામનો કરવા માટે, સંશોધકો બાયોકંટ્રોલ, આનુવંશિક ઇજનેરી અને સંકલિત વેક્ટર મેનેજમેન્ટ (IVM) જેવી વૈકલ્પિક વ્યૂહરચનાઓ તરફ વળ્યા છે. આ અભિગમો ટકાઉ, લાંબા ગાળાના મચ્છર નિયંત્રણ માટે આશાસ્પદ છે. જો કે, રોગચાળા અને કટોકટી દરમિયાન, ઝડપી પ્રતિભાવ માટે રાસાયણિક પદ્ધતિઓ મહત્વપૂર્ણ રહે છે.
આઇસોક્વિનોલિન આલ્કલોઇડ્સ એ મહત્વપૂર્ણ નાઇટ્રોજન ધરાવતા હેટરોસાયક્લિક સંયોજનો છે જે છોડના રાજ્યમાં વ્યાપકપણે વિતરિત થાય છે, જેમાં એમેરીલિડેસી, રુબિયાસી, મેગ્નોલિયાસી, પેપાવેરેસી, બેર્બેરિડેસી અને મેનિસ્પરમેસી જેવા પરિવારોનો સમાવેશ થાય છે.30 અગાઉના અભ્યાસોએ પુષ્ટિ આપી છે કે આઇસોક્વિનોલિન આલ્કલોઇડ્સમાં વિવિધ જૈવિક પ્રવૃત્તિઓ અને માળખાકીય સુવિધાઓ છે, જેમાં જંતુનાશક, ડાયાબિટીસ વિરોધી, ગાંઠ વિરોધી, એન્ટિફંગલ, બળતરા વિરોધી, એન્ટિબેક્ટેરિયલ, એન્ટિપેરાસાઇટિક, એન્ટીઑકિસડન્ટ, એન્ટિવાયરલ અને ન્યુરોપ્રોટેક્ટીવ અસરોનો સમાવેશ થાય છે.
આ અભ્યાસમાં, બધા સંયોજનો માટે χ² મૂલ્યો નિર્ણાયક થ્રેશોલ્ડથી નીચે હતા, અને p મૂલ્યો 0.05 થી ઉપર હતા. આ પરિણામો LC₅₀ અંદાજોની વિશ્વસનીયતાની પુષ્ટિ કરે છે અને દર્શાવે છે કે સંભાવના રીગ્રેશન અવલોકન કરેલ ડોઝ-પ્રતિભાવ સંબંધનું અસરકારક રીતે વર્ણન કરી શકે છે. તેથી, સૌથી સક્રિય સંયોજન (1a) ના આધારે ગણતરી કરાયેલ LC₅₀ મૂલ્યો અને ઝેરી સૂચકાંકો (TIs) ખૂબ જ વિશ્વસનીય છે અને ઝેરી અસરોની તુલના કરવા માટે યોગ્ય છે.
12 નવા સંશ્લેષિત થિયોફીન-આઇસોક્વિનોલિનન ડેરિવેટિવ્ઝ અને તેમના પુરોગામી 1a ની બે મુખ્ય મચ્છર ચેતાકોષીય લક્ષ્યો - એસિટિલકોલાઇનસ્ટેરેઝ (AChE) અને નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર (nAChR) - સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, અમે મોલેક્યુલર ડોકીંગ મોડેલિંગ હાથ ધર્યું. આ લક્ષ્યો લાર્વા ડેથ એસેમાં જોવા મળતા ન્યુરોટોક્સિક લક્ષણોના આધારે પસંદ કરવામાં આવ્યા હતા, જે ક્ષતિગ્રસ્ત ચેતાકોષીય સંકેત સૂચવે છે. વધુમાં, ઓર્ગેનોફોસ્ફેટ્સ અને નિયોનિકોટીનોઇડ્સ સાથે આ સંયોજનોની માળખાકીય સમાનતા આ લક્ષ્યોની પસંદગીને વધુ સમર્થન આપે છે, કારણ કે ઓર્ગેનોફોસ્ફેટ્સ અને નિયોનિકોટીનોઇડ્સ અનુક્રમે AChE ને અવરોધિત કરીને અને nAChR ને સક્રિય કરીને તેમની ઝેરી અસરોનો ઉપયોગ કરે છે.
વધુમાં, ઘણા સંયોજનો (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, અને 7 સહિત) SER280 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. SER280 અવશેષો સ્ફટિક માળખાના બંધારણને આકાર આપવામાં સામેલ છે અને BT7 ના પુનઃનિર્મિત રચનામાં સાચવવામાં આવે છે. ક્રિયાપ્રતિક્રિયા મોડ્સની આ વિવિધતા સક્રિય સાઇટમાં આ સંયોજનોની અનુકૂલનક્ષમતા પર ભાર મૂકે છે, જેમાં SER280 અને GLU359 સંભવિત રીતે ડોકીંગ પરિસ્થિતિઓમાં અનુકૂલનશીલ એન્કર સાઇટ્સ તરીકે સેવા આપે છે. કૃત્રિમ ડેરિવેટિવ્ઝ અને GLU359 અને SER280 જેવા મુખ્ય અવશેષો વચ્ચે જોવા મળતી વારંવારની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ, જે માનવ એસિટિલકોલિનેસ્ટેરેઝ (AChE) માં જાણીતા SER-HIS-GLU ઉત્પ્રેરક ટ્રાયડના ઘટકો છે, તે પૂર્વધારણાને વધુ સમર્થન આપે છે કે આ સંયોજનો ઉત્પ્રેરક રીતે મહત્વપૂર્ણ સાઇટ્સ સાથે બંધાઈને AChE પર શક્તિશાળી અવરોધક અસરો લાવી શકે છે.૨૯,૬૧,૬૪
નોંધપાત્ર રીતે, સંયોજન 6 અને તેના પુરોગામી 1a એ બાયોએસેમાં લાર્વા સામે સૌથી શક્તિશાળી પ્રવૃત્તિ દર્શાવી, શ્રેણીના સંયોજનોમાં સૌથી ઓછા LC₅₀ મૂલ્યો દર્શાવ્યા. પરમાણુ સ્તરે, સંયોજન 6 GLU359 સાઇટ પર ક્લોરપાયરિફોસ સાથે નિર્ણાયક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા દર્શાવે છે, જ્યારે સંયોજન 1a SER280 સાથે હાઇડ્રોજન બોન્ડ દ્વારા ફરીથી ડોપ કરેલા BT7 સાથે ઓવરલેપ થાય છે. GLU359 અને SER280 બંને BT7 ના મૂળ સ્ફટિકોગ્રાફિક બંધનકર્તા રચનામાં હાજર છે અને એસિટિલકોલિનેસ્ટેરેઝ (SER-HIS-GLU) ના સંરક્ષિત ઉત્પ્રેરક ત્રિપુટીના ઘટકો છે, જે સંયોજનોની અવરોધક પ્રવૃત્તિ જાળવવામાં આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓના કાર્યાત્મક મહત્વને પ્રકાશિત કરે છે (આકૃતિ 10).
BT7 ડેરિવેટિવ્ઝ (મૂળ અને પુનર્ગઠિત BT7 સહિત) અને ક્લોરપાયરિફોસ વચ્ચે બંધનકર્તા સ્થળોમાં જોવા મળેલી સમાનતા, ખાસ કરીને ઉત્પ્રેરક પ્રવૃત્તિ માટે મહત્વપૂર્ણ અવશેષો પર, આ સંયોજનો વચ્ચે અવરોધની એક સામાન્ય પદ્ધતિ સૂચવે છે. એકંદરે, આ પરિણામો થિયોફીન-આઇસોક્વિનોલિનોન ડેરિવેટિવ્ઝની નોંધપાત્ર સંભાવનાને તેમના સંરક્ષિત અને જૈવિક રીતે સંબંધિત ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓને કારણે અત્યંત શક્તિશાળી એસિટિલકોલિનેસ્ટેરેઝ અવરોધકો તરીકે પુષ્ટિ આપે છે.
મોલેક્યુલર ડોકીંગ પરિણામો અને લાર્વા બાયોએસે પરિણામો વચ્ચેનો મજબૂત સંબંધ એ વાતની પુષ્ટિ કરે છે કે એસિટિલકોલિનેસ્ટેરેઝ (AChE) અને નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર (nAChR) એ સંશ્લેષિત થિયોફેન-આઇસોક્વિનોલિનન ડેરિવેટિવ્ઝના પ્રાથમિક ન્યુરોટોક્સિક લક્ષ્યો છે. જોકે ડોકીંગ પરિણામો રીસેપ્ટર-લિગાન્ડ એફિનિટી પર મહત્વપૂર્ણ માહિતી પ્રદાન કરે છે, તે ઓળખવું જોઈએ કે ફક્ત બંધનકર્તા ઊર્જા જંતુનાશક અસરકારકતાને સંપૂર્ણપણે સમજાવવા માટે અપૂરતી છે. સમાન ડોકીંગ લાક્ષણિકતાઓ ધરાવતા સંયોજનો વચ્ચે LC₅₀ મૂલ્યોમાં તફાવત જંતુઓમાં મેટાબોલિક સ્થિરતા, શોષણ, જૈવઉપલબ્ધતા અને વિતરણ જેવા પરિબળોને કારણે હોઈ શકે છે.⁶⁰,⁶⁴જોકે, તર્કસંગત માળખાકીય ડિઝાઇન, કોમ્પ્યુટર સિમ્યુલેશન દ્વારા સિમ્યુલેટેડ ઉચ્ચ રીસેપ્ટર આકર્ષણ, અને શક્તિશાળી જૈવિક પ્રવૃત્તિ એ દૃષ્ટિકોણને મજબૂત રીતે સમર્થન આપે છે કે AChE અને nAChRs અવલોકન કરાયેલ ન્યુરોટોક્સિસિટીના મુખ્ય મધ્યસ્થી છે.
નિષ્કર્ષમાં, સંશ્લેષિત થિયોફીન-આઇસોક્વિનોલિનન હાઇબ્રિડમાં મુખ્ય માળખાકીય અને કાર્યાત્મક તત્વો હોય છે જે જાણીતા ન્યુરોએક્ટિવ જંતુનાશકો સાથે મોટાભાગે સુસંગત હોય છે. પૂરક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા પદ્ધતિઓ દ્વારા એસિટિલકોલિનેસ્ટેરેઝ (AChE) અને નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ (nAChRs) સાથે કાર્યક્ષમ રીતે જોડવાની તેમની ક્ષમતા દ્વિ-લક્ષ્ય જંતુનાશકો તરીકે તેમની સંભાવનાને પ્રકાશિત કરે છે. આ દ્વિ પદ્ધતિ માત્ર જંતુનાશક અસરકારકતામાં વધારો કરતી નથી પરંતુ હાલના પ્રતિકાર પદ્ધતિઓને દૂર કરવા માટે એક આશાસ્પદ વ્યૂહરચના પણ પૂરી પાડે છે, જે આ સંયોજનોને આગામી પેઢીના મચ્છર નિયંત્રણ એજન્ટોના વિકાસ માટે આશાસ્પદ ઉમેદવારો બનાવે છે.
મોલેક્યુલર ડાયનેમિક્સ (MD) સિમ્યુલેશનનો ઉપયોગ મોલેક્યુલર ડોકિંગ પરિણામોને માન્ય કરવા અને વિસ્તૃત કરવા માટે થાય છે, જે શારીરિક રીતે વાસ્તવિક પરિસ્થિતિઓ હેઠળ લિગાન્ડ-લક્ષ્ય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનું વધુ વાસ્તવિક અને સમય-આધારિત મૂલ્યાંકન પ્રદાન કરે છે. જોકે મોલેક્યુલર ડોકિંગ સંભવિત બંધનકર્તા સ્થિતિઓ અને જોડાણો પર મૂલ્યવાન પ્રારંભિક માહિતી પ્રદાન કરી શકે છે, તે એક સ્થિર મોડેલ છે અને રીસેપ્ટર લવચીકતા, દ્રાવક ગતિશીલતા અથવા મોલેક્યુલર ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓમાં ટેમ્પોરલ વધઘટ માટે જવાબદાર નથી. તેથી, MD સિમ્યુલેશન સમય જતાં લિગાન્ડ્સ અને પ્રોટીનમાં જટિલ સ્થિરતા, ક્રિયાપ્રતિક્રિયા મજબૂતાઈ અને રચનાત્મક ફેરફારોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે એક મહત્વપૂર્ણ પૂરક પદ્ધતિ છે.૬૦,૬૨,૭૧
નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર (nAChR) ની તુલનામાં એસિટિલકોલાઇનસ્ટેરેઝ (AChE) માટે તેમના શ્રેષ્ઠ બંધનકર્તા ગુણધર્મોના આધારે, અમે મોલેક્યુલર ડાયનેમિક્સ (MD) સિમ્યુલેશન માટે પેરેન્ટ પરમાણુ 1a (સૌથી ઓછા LC₅₀ મૂલ્ય સાથે) અને સૌથી સક્રિય થિયોફેન-આઇસોક્વિનોલિન સંયોજન 6 પસંદ કર્યું. ધ્યેય એ મૂલ્યાંકન કરવાનો હતો કે AChE સક્રિય સાઇટમાં તેમનું બંધનકર્તા રૂપાંતર 100 ns સિમ્યુલેશનથી વધુ સ્થિર રહ્યું છે કે કેમ અને તેમના બંધનકર્તા વર્તનની તુલના ક્લોરપાયરિફોસ અને રિબાઉન્ડ કોક્રિસ્ટલાઇઝ્ડ AChE અવરોધક BT7 સાથે કરવાનો હતો.
મોલેક્યુલર ડાયનેમિક્સ સિમ્યુલેશનમાં એકંદર જટિલ સ્થિરતાનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે રુટ મીન સ્ક્વેર ડેવિએશન (RMSD); અવશેષ સુગમતાનો અભ્યાસ કરવા માટે રુટ મીન સ્ક્વેર ડેવિએશન ઓફ ફ્લુક્યુલેશન (RMSF); અને હાઇડ્રોજન બોન્ડ, હાઇડ્રોફોબિક સંપર્કો અને આયનીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓની સ્થિરતા નક્કી કરવા માટે લિગાન્ડ-એક્સેપ્ટર ઇન્ટરેક્શન વિશ્લેષણ (પૂરક ડેટા)નો સમાવેશ થાય છે. જોકે બધા લિગાન્ડ માટે RMSD અને RMSF મૂલ્યો સ્થિર શ્રેણીમાં રહ્યા, જે AChE-લિગાન્ડ સંકુલમાં કોઈ નોંધપાત્ર રચનાત્મક ફેરફારો દર્શાવે છે (આકૃતિ 12), આ પરિમાણો એકલા સંયોજનો વચ્ચે બંધનકર્તા સમૂહમાં તફાવતોને સંપૂર્ણપણે સમજાવવા માટે અપૂરતા છે.
પોસ્ટ સમય: ડિસેમ્બર-૧૫-૨૦૨૫